B型血友病

B型血友病的新治療

過去在談論血友病這個醫療議題時，總因為A型血友病患者居多，導致無論醫療講座或藥物發展，都以A型血友病為主。也因為A型血友病與B型血友病在診斷、治療與表現上有很多相似之處，對於B型血友病患者來說，聽聽A型血友病患者的衛教活動，也能獲得不少收穫。然而隨著醫療發展，B型血友病在治療上逐漸走出一條與A型血友病完全不同的道路，也讓醫師更重視B型血友病與A型血友病的不同之處。而本次主題，就著重在B型血友病的藥物治療上，包括了凝血因子治療與非凝血因子治療，而基因治療則不在這次的討論主題範圍內。
 

凝血因子的差異

相較於A型血友病缺乏第八因子，B型血友病患者缺乏的是第九因子，第九因子分子量較小，可以分布在全身各個器官，也能離開血管，進入血管外的組織中，而第八因子則因為分子量大，因此只能在血管內循環。因此在傳統的凝血因子治療時，第九因子注射劑量是第八因子治療劑量的兩倍，就是因為第九因子會離開血管，與血管或組織中的膠原蛋白結合而使血液中濃度下降的緣故。
 

長效凝血因子

長效第九凝血因子出現後，PEG技術的長效第九因子由於其分子量增加，因此無法離開血管進入組織中，有效的減少注射劑量與延長藥效。而利用白蛋白或Fc融合技術延長第九因子藥效的長效型產品，則由於血管內皮細胞的胞飲吞噬作用，可以將第九因子暫時儲存在細胞中而延長藥效，也可以讓第九因子穿透血管壁，進入組織中。除此之外，白蛋白融合技術的第九因子也如同PEG長效技術，藉由白蛋白的巨大分子量來維持第九因子在血管內的濃度而達到更長的藥效。而在動物試驗中可以證實，即使已經測量不到血液中的第九因子，血管外的第九因子仍可以維持凝血功能一段時間，而在臨床研究中，礙於無法測量血管外的第九因子濃度，因此無法得知血管外第九因子的保護力到底如何。由於各家廠商使用的長效技術不盡相同，因此在使用不同的長效第九因子時，無論治療或預防劑量、施打頻率與實驗室監測，都有很大的差別，而血友病中心的醫師必須根據患者使用不同的藥物與反應，選擇適當的劑量與監測方式。
 

非凝血因子治療

相較於A型血友病已經研發第八因子雙特異性單株抗體這類模仿第八因子藥物，目前第九因子並沒有相類似的藥物正在進行臨床研究中，因此B型血友病的非因子治療，主要以「凝血功能再平衡」機轉的藥物為主，想要瞭解所謂的「再平衡」治療（Rebalance therapy）前，必須先瞭解人體內的凝血機制就如同蹺翹板的平衡一般，巧妙的利用凝血功能與抗凝血功能之間的平衡性來避免出血與發生血栓。相較於過去補充凝血因子來「增加」凝血功能，恢復因凝血因子缺少導致的翹翹板不平衡。「再平衡」治療則利用了「減少」抗凝血功能的方式，來恢復翹翹板的平衡。這樣的生理機轉在人體內也會自然發生，舉例來說，在胎兒或新生兒時期，由於肝臟與血小板的不成熟，導致凝血功能與抗凝血功能同時下降，因此維持一個相較於正常成人而言，較低的凝血功能平衡（例如新生兒僅有30%凝血功能，然而抗凝血功能也只有30%）。而再平衡藥物種類繁多，依照其對應的抗凝血蛋白與進行中的臨床研究，又可以區分為三大機轉：第一類是針對「組織因子路徑抑制蛋白（Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI）」功能進行抑制的TFPI抗體（anti-TFPI antibodies），第二類則是抑制「抗凝血酶蛋白（Anti-thrombin III, AT-III）」製造的小片段干擾RNA（small interfering RNA, siRNA），第三種則是抑制活化蛋白質C（activated Protein C, APC）的抑制酶（SerpinPC）。雖然三類藥物同樣都藉由抑制抗凝血蛋白來達到「凝血功能再平衡」的預防出血效果，三類再平衡藥物卻使用了三種完全不同的技術（人類單株抗體、小片段干擾RNA、抑制酶）與影響不同的抗凝血蛋白（TFPI蛋白、抗凝血酶蛋白、活化C蛋白），因此無法直接比較。而「再平衡」治療有其皮下注射、藥效長（最長可以兩個月注射一次）、效果佳（可以達到10-40%以上的保護效果）等優點，然而也有其「可能引起血栓風險」、「與過去凝血因子治療完全不同，因此缺乏經驗」等缺點。接下來就簡單介紹三種再平衡治療：
 

抑制TFPI蛋白

TFPI蛋白在人體內藉由抑制第七因子與第十因子的功能，來達到抑制凝血的效果，因此如果能夠抑制TFPI蛋白的抗凝血功能，就可以恢復血友病患者的凝血平衡，來達到預防出血的目的。因此廠商研發出抑制TFPI蛋白的人類單株抗體，藉由抗體抑制血液中的TFPI蛋白，可以有效預防血友病患者出血。目前分別有兩家廠商已經上市或進入第三期臨床試驗。由於人體的TFPI蛋白僅有少部分存在血液之中，其大多數（90%）則儲存於血管內皮細胞與血小板內，因此過去在抑制TFPI蛋白藥物的研發中，遇到許多困難，例如施打後可能反而增加出血或施打後發生不明原因的血栓。然而最終上市產品突破萬難，第三期研究證實每天施打一次皮下注射，可以達到有效的保護力，目前在加拿大已經取得對於B型血友病合併抗體患者的預防治療適應症，其如同注射胰島素般的筆針劑型更是在每日皮下注射時兼顧方便與安全。而第二家廠商目前第三期研究仍維持每週皮下注射一次的頻率，在第二期研究中證實可以有效避免出血，然而部分患者出現不明原因的血栓指數(D-dimer)升高，仍需要進一步的研究。台灣也有B型血友病合併抗體患者正在參與這項臨床研究。
 

抑制抗凝血酶

抗凝血酶（AT-III）在人體內是很重要的抗凝血因子，其主要功能為抑制第二因子與第十因子，而倘若能夠抑制抗凝血酶的功能，則可以有效恢復血友病患者的凝血功能。在初步的研究中顯示，當抗凝血酶下降到正常人的四分之一（25%）時，可以有效預防血友病患者出血。此類藥物為利用siRNA，一種非常短的RNA基因片段，經由皮下注射吸收後，進入肝細胞中，來阻止肝細胞合成抗凝血酶，其安全性機轉建立在siRNA無法完全抑制肝細胞製造抗凝血酶，而可以維持一個極低的抗凝血酶濃度（<10%）來達到非常好的止血效果。然而在後續臨床試驗中發現，發現當抗凝血酶低於15%時，雖然可以達到很強的預防出血效果，然而卻可能會增加血栓風險，因此在第三期的研究中期，就調降了治療劑量，讓人體的抗凝血酶維持在15-35%治療區間，來避免血栓的風險與維持療效。而此類藥物與凝血因子之間會有加成反應，因此在使用此藥物時，必須減少注射凝血因子的劑量來避免血栓的發生，而在參與研究的血友病中心，也有提供濃縮抗凝血酶因子，做為此藥物的解藥，在必要時可以給予患者解開藥物的效果，恢復原本的血友病。目前已完成第三期研究，正在進行第三期延伸研究。台灣也有B型血友病患者正在參與這項臨床研究。
 
 

抑制活化C蛋白

C蛋白（Protein C）在人體內同樣為非常重要的抗凝血蛋白，其活化後（Activated Protein C, APC）的抗凝血機轉為抑制第五因子與第八因子的功能，來達到抗凝血的效果。因此倘若能夠抑制活化後的C蛋白，就可以達到凝血功能再平衡的效果。此藥物是三種再平衡治療中，最晚開始進行臨床研究的藥物，然而其特殊的回饋調控技術，讓這個產品在眾多再平衡治療中，仍有機會佔一席之地。其安全機制來自正常人體調控凝血功能與抗凝血功能的生理機轉中，凝血功能啟動後會產生大量的凝血酶（Thrombin），來活化凝血纖維原成為凝血纖維，形成穩固的血塊來達到止血效果，過量的凝血酶則會增加血栓風險。然而正常生理下，這些增加的凝血酶還會去活化C蛋白，因此C蛋白的活化增加，反而回頭抑制凝血酶的繼續產生，因而巧妙達到回饋抑制的效果，避免凝血酶過度製造導致血栓的發生。而C蛋白抑制酶則巧妙的利用了這個回饋抑制機轉來增加其安全性。在血友病患者體內，原本由於缺乏凝血因子，導致凝血酶的製造減少，而C蛋白抑制酶可以藉由緩慢地抑制「活化的C蛋白（Activated Protein C）」來增加血友病患者的凝血酶製造，因此可以達到「再平衡」的預防效果。然而當患者接受凝血因子治療時，會加速凝血酶的製造來增強凝血效果，而凝血酶的大量增加則會活化更多的 C蛋白，由於活化C蛋白的速度遠遠超過了藥物抑制C蛋白的速度，使得原本抑制C蛋白的藥物失去部分藥效，因而避免了過度凝血導致的血栓風險。其缺點則為C蛋白抑制酶將不會與凝血因子治療產生加成作用，必須施打與過去相同劑量的凝血因子來治療出血。然而優點則是不會影響過去使用凝血因子治療的經驗。目前C蛋白抑制酶已經完成第二期的臨床研究，證實其安全性與有效性，而第三期研究也開始進行中。台灣也有B型血友病患者正在參與這項臨床研究。
 
綜觀B型血友病的治療將隨著長效凝血因子與非凝血因子的發展而走向不同的道路，將來B型血友病患者也可以與A型血友病患者一樣，享受皮下注射，每週，甚至每兩個月注射一次的頻率，與10-40%以上的保護力。然而對於越來越複雜的血友病新治療，其不同的機轉與技術，與過去傳統凝血因子截然不同的生理機轉與檢驗方式，將為血友病治療帶來新的希望與挑戰。